Administrar el tratamiento de inmuno y quimioterapia por la mañana podría mejorar su eficacia frente al cáncer de pulmón

“Este artículo supone un antes y un después, ya que indica por primera vez una evidencia de que la administración de la inmunoterapia en un horario vespertino tiene un efecto modulador del sistema inmunitario adaptativo, en concreto, en células T.

Se conocía una asociación que no era causal; ahora esa causalidad está establecida en este estudio. Las implicaciones inmediatas que se plantean es trasladar buena parte de los tratamientos con inmunoterapia en horario vespertino. Este estudio establece esta conexión, pero todavía queda por explorar si es únicamente la administración del fármaco por la mañana o existen otros determinantes en esta cohorte específica de pacientes que también contribuyan a la respuesta”.

¿Hay limitaciones importantes que haya que tener en cuenta?

“Sí, el número de pacientes (210), así como la extrapolación a otros tipos de tumores. Es un estudio extremadamente provocador, que sin duda motivará nuevos ensayos en esta línea para identificar si podemos establecer biomarcadores para saber qué pacientes se pueden beneficiar de la administración temporal de la inmunoterapia”.

Es un buen artículo publicado en una de las mejores revistas del campo. El artículo presenta parte de un ensayo aleatorizado de fase 3 con 210 participantes y sugiere que programar la terapia a primera hora del día puede ofrecer una forma sencilla y económica de mejorar la atención estándar.  

Se sabe que los ritmos circadianos, el reloj interno de 24 horas, afectan al comportamiento de las células inmunitarias y la respuesta al tratamiento, especialmente con terapias que necesitan al sistema inmunitario para actuar, como es la inmunoterapia. Hay estudios retrospectivos previos sobre cánceres que sugieren que la administración de inmunoterapia (checkpoint inhibitors) a primera hora del día podría ser más eficaz. Sin embargo, no se han realizado ensayos controlados aleatorizados prospectivos que validen estos hallazgos preliminares. 

Los autores realizaron un estudio prospectivo aleatorizado de fase 3 con 210 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado sin tratamiento previo. Los pacientes fueron asignados a recibir inmunoquimioterapia antes de las 15:00 (grupo precoz) o a las 15:00 o después (grupo tardío) durante los primeros cuatro ciclos de tratamiento. Tras un seguimiento de aproximadamente 28,7 meses, en el grupo tardío no se observó un empeoramiento del cáncer (supervivencia libre de progresión, SLP) durante un promedio de 5,7 meses, mientras que el grupo precoz estuvo sin empeoramiento del cáncer (SLP) durante casi el doble de tiempo, un promedio de 11,3 meses. La mediana de supervivencia global fue de 28 meses en el grupo precoz y de 16,8 meses en el grupo tardío. Las tasas de respuesta al tratamiento también fueron más altas en el grupo precoz que en el grupo tardío y no se observaron diferencias significativas en los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario. Es decir, el tratamiento por la mañana parece tener más eficacia (casi el doble) que el tratamiento por la tarde. 

Es un estudio, en principio, bien controlado con los datos que proporcionan y los resultados son claros.  

Se sabía que los ritmos circadianos afectan al comportamiento de las células inmunitarias y la respuesta al tratamiento. Estudios retrospectivos previos sobre cánceres, como el cáncer de riñón y el melanoma maligno, han sugerido que la administración de inmunoterapia (checkpoint inhibitors) a primera hora del día podría ser más eficaz. Sin embargo, no se han realizado ensayos controlados aleatorizados prospectivos que validen estos hallazgos preliminares. El resultado de este ensayo, como dicen los autores, abre la puerta (si se validan estos resultados en otros lugares/hospitales) a aumentar la eficacia de la inmunoterapia de una forma fácil, simplemente cambiando la hora de administración de la terapia.  

Los autores observaron más células T CD8⁺ circulando en la sangre (un tipo de célula inmunitaria) y una mayor proporción de células T CD8⁺ activadas frente a agotadas en el grupo de tratamiento temprano que en el grupo de tratamiento tardío, lo que podría explicar la mayor eficacia de la terapia en este grupo. Aunque son resultados preliminares y necesitan ser confirmados y completados con el mecanismo de acción correcto, podría explicar los resultados, ya que, por ejemplo, el descanso o el estado metabólico del cuerpo debido al reloj circadiano a primeras horas podría justificar un mejor componente inmunitario que ayudara en procesos de tratamiento con inmunoterapias.   

Las limitaciones más importantes son, por ejemplo, que la población de pacientes se centró exclusivamente en China, necesitando una validación en otros países y contextos para extender los descubrimientos a pacientes en general. Además, falta más investigación para presentar datos de supervivencia global y, sobre todo el mecanismo de cómo y por qué ocurre este fenómeno, o factores que puedan interferir con él. 

Son resultados sorprendentes y difíciles de entender, dado que la vida media de los agentes es de semanas y, sin embargo, la hora de la administración influye radicalmente en los resultados. Me alegra mucho que nuestras infusiones en mi unidad son casi siempre por la mañana. Estos resultados proporcionan suficiente evidencia para que sea la rutina a partir de ahora.

“En conjunto, es un ensayo fase 3 aleatorizado que aborda una pregunta clínica muy concreta —si la hora de administración influye en la eficacia de la inmunoquimioterapia— y lo hace con un diseño prospectivo y un comité independiente y ciego para evaluar respuestas y progresión, lo cual refuerza la calidad del dato.  

Los resultados son muy llamativos: la administración antes de las 15:00 se asocia con mejoría estadísticamente significativa tanto en SLP como en SG, con HRs de 0,40 lo que se asocia a una magnitud de efecto muy clínicamente relevante, más que suficiente para la aprobación de nuevos fármacos, por ejemplo”.    

¿Cómo encaja con la evidencia que ya se conocía y qué implicaciones podría tener? ¿Es plausible tal diferencia de respuesta en base únicamente a la hora de administración? 

“Encaja con una literatura previa principalmente retrospectiva y con un metaanálisis que ya sugerían mejores resultados cuando los inhibidores PD-1/PD-L1 se administran más temprano en el día; la aportación relevante aquí es que lo confirma en un ensayo aleatorizado fase 3 en cáncer de pulmón avanzado.   

Desde un punto de vista biológico es plausible que el reloj circadiano module la función inmune; el propio estudio muestra diferencias en sangre periférica compatibles con mayor ‘tono’ citotóxico (por ejemplo, aumento de CD8+ y un balance más favorable entre activación y agotamiento) en el grupo tratado temprano. 

Si se confirmara en otros contextos, la implicación práctica es enorme porque cambiar la hora de infusión sería una intervención simple y sin coste, potencialmente capaz de mejorar resultados con el mismo tratamiento”.   

¿Hay limitaciones importantes que haya que tener en cuenta?  

“El tamaño del efecto es muy grande para depender ‘solo’ de la hora y por eso la interpretación prudente es: el ensayo aporta una señal muy sólida, pero necesita replicación y análisis de posibles factores de sesgos organizativos o de exposición real a la intervención. 

Es un estudio de un solo centro (China) y con una población muy masculinizada (≈90% hombres), lo que obliga a confirmar generalización en otros sistemas sanitarios y poblaciones. 

La aleatorización fue sin estratificación y el ensayo es abierto por razones logísticas; aunque la progresión se evaluó por un comité independiente, la ausencia de ciego puede influir en decisiones clínicas o en exposiciones indirectas. Parte de los datos biológicos (subpoblaciones activadas/agotadas) procede de submuestras pequeñas y es exploratorio, con comparaciones sin ajuste por multiplicidad; ayuda a la plausibilidad, pero no es una prueba mecanística definitiva.  

En resumen, este trabajo sugiere que algo tan cotidiano como programar la inmunoterapia por la mañana podría tener un impacto clínico relevante en cáncer de pulmón avanzado, pero la magnitud del beneficio obliga a confirmación multicéntrica antes de cambiar estándares de forma generalizada”. 

El artículo plantea un estudio retrospectivo con pacientes de cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC, por sus siglas en inglés) en estado avanzado. El ensayo clínico aleatorio se ha hecho con 210 pacientes y presenta dos aproximaciones terapéuticas:  

• 105 pacientes tratados antes de las 3 pm. 
• 105 pacientes tratados después de las 3 pm.  

Los datos muestran que los pacientes tratados en la primera franja horaria, por la mañana, presentaron una supervivencia libre de tumores y una supervivencia global mayor que los tratados por la tarde, con una toxicidad similar.  

El trabajo está realizado con una alta calidad y está liderado por científicos referentes en el campo. Este es el caso de oncólogos expertos en cronoterapia como el doctor Zhang (Central South University, China) experto en cáncer de pulmón; el doctor Francis Levi (University of Paris-Saclay), al que podríamos denominar uno de los padres de la cronoterapia; y el doctor Scheiermann (University of Geneva), cuyas aportaciones al campo se centran en la descripción de las claves moleculares del efecto de la hora del día en la administración de la inmunoterapia en modelos preclínicos. 

La cronoterapia no es una aproximación terapéutica nueva. Los estudios pioneros del doctor Halberg en los años 70 y más tarde del doctor Levi ya demostraron que los fármacos no actúan igual a cualquier hora del día. Estas evidencias han tardado mucho tiempo en hacerse eco dentro de la clínica e, incluso, de la ciencia básica, ya que la cronoterapia ha sido mirada con cierta incredulidad. Estamos viviendo una época dulce en la cronobiología y la cronoterapia. Cada vez hay más datos que apoyan de una manera rotunda la frase de Heráclito: "Un mismo hombre no baja a un mismo río dos veces" es decir, no somos iguales a cualquier hora del día.  

Si tuviéramos la capacidad de hacernos una foto molecular (y ahora podemos con las potentes tecnologías ‘ómicas’) de cada uno de nosotros en diferentes horas, veríamos que somos muy diferentes. Esto quiere decir que en una ventana de tiempo somos más eficaces para hacer determinadas funciones biológicas. Si esto lo trasladamos a la clínica, el diagnóstico de las enfermedades también es dependiente de la hora del día. Estamos siendo testigos de que el tratamiento de las enfermedades también.   

No solo es plausible tal diferencia de respuesta en base a la hora del día, sino que responde a una base biológica indiscutible. En el caso del estudio aquí mencionado se refiere a la eficacia de dos de los fármacos administrados que son agentes inmunoterapéuticos (sintilimab y pembrozilumab), pero se puede extender a otros agentes quimioterapéuticos cuyas dianas puede que se expresen a una hora del día concreta, según mecanismos moleculares que ocurren en un momento del día. El doctor Scheiermann, autor del trabajo, describió previamente en modelos preclínicos que la terapia anti-PD-1 era más eficaz en la fase activa, ya que ICAM-1, una molécula que ayuda a que el fármaco penetre en los tumores, se expresa más en esa fase, en la fase activa. Es decir, hay un momento del día donde se facilita que el fármaco llegue más al tumor porque hay un agente que lo coge del torrente sanguíneo y lo introduce en el tejido, así de sencillo.   

Somos seres del tiempo y, por tanto, no todo pasa a cualquier hora del día.  

Este trabajo ayuda a consolidar una idea que es, a priori, fácil de implementar, por la que un mismo fármaco puede tener mayor eficacia porque se favorezca su actividad y/o reduzca su toxicidad si se administra a una hora concreta del día. Por supuesto, cada fármaco y su hora óptima de administración deberá ser ensayado en según qué tumores y su estadio. Queda muchísimo por hacer, pero la ventana al entendimiento de los mecanismos moleculares y su ensayo y aplicación en la clínica ya son un hecho. 

[En cuanto a posibles limitaciones] Como he comentado antes, queda mucho por estudiar y entender, teniendo en cuenta que hay que realizar estudios nuevos dependiendo del fármaco y del tipo de tumor y su estadio. En este estudio se habla de NSCLC en estadio avanzado, donde se cronomodulan varios fármacos, incluidos sintilimab y pembrozilumab (agentes inmunoterapéuticos). Los resultados no se pueden extender, por tanto, a otros entornos tumorales, ya que cada fármaco y cada tumor marcan un escenario cronobiológico diferente. Por otra parte, hay datos que desvelan una diferente respuesta en tratamientos cronodirigidos dependiente del sexo, sobre todo en tumores hormono-dependientes. La dimensión de género también hay que tenerla en cuenta en la terapia, al igual que la edad de los pacientes.  

Los ensayos retrospectivos son necesarios y más hospitales deberían adherirse a este tipo de estudios, pero también se necesita la comprensión de los mecanismos moleculares que acompañan al resultado.  

Finalmente, hay que preparar a los hospitales para poder administrar una terapia cronodirigida. Esto requerirá que la gestión hospitalaria introduzca en su día a día el concepto de medicina circadiana e implementarla en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades.